德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员建立了一个新的肺细胞图谱，揭示了肺腺癌（最常见的肺癌类型）发展中的新细胞途径和前兆。今天发表在《自然》杂志上的这些发现 为开发新策略以在最早阶段检测或拦截该疾病打开了大门。
由Humam Kadara 博士领导 转化分子病理学教授，王令华医学博士、博士 基因组医学副教授，研究小组通过使用单细胞测序技术单独研究每个细胞的基因变化，生成了大约 250,000 个肺部排列的正常和癌变上皮细胞的图谱。
这项多学科努力的关键发现之一是发现并验证了一种过渡性肺泡细胞状态，即使在正常肺细胞中也存在KRAS突变，并最终转变为肺腺癌。
肺细胞在转变过程中被劫持
肺泡细胞是对肺内气体交换至关重要的上皮细胞，可分为两种细胞类型。I 型细胞更常见，主要在气体交换中发挥作用，而 II 型细胞数量较少，并为该过程提供支持。如果肺部受伤，II 型细胞具有使其能够分化为 I 型细胞以替代受损细胞的固有特性。
Kadara 表示，这种转变过程可能会被“劫持”，从而导致一些正在转变的 II 型细胞的命运不同。
Kadara 说：“我们研究的大量上皮细胞，加上新技术，使我们能够确定 II 型细胞的两种不同命运。” “它们具有共同的中间状态，但一条路径导致 I 型细胞，另一条路径进展为肿瘤。有趣的是，我们甚至在正常肺组织和肺癌周围的正常区域中发现了这些中间细胞，并且它们被困在那里。如果它们是短暂的，或者快速转变，我们就不会发现那么多，但它们就在那里。”
研究人员还发现，正常组织中的这些中间细胞（尚未癌变甚至癌前期）具有KRAS驱动突变，这些突变在其他细胞类型中未发现，但与同一患者的肿瘤中的突变相匹配。
这组作者表示，批量测序先前在正常组织中确定了KRAS突变。但利用这种新方法和其他计算工具，研究人员确定这些突变来自一种特定的细胞类型，并推断它们可能是腺癌的前兆。需要进一步分析这一转变过程，以充分理解其运作机制。
Wang 说：“利用多模态和动态空间成像以及 2D 和 3D 分子分析，我们的团队正在对肺肿瘤发生过程中的关键转变过程进行更深入的探索，从正常上皮细胞到癌前病变，最终到浸润性癌症。” “研究小组确实发现这些细胞的特征在肺癌前期癌和腺癌中丰富。”
确认和后续步骤
为了在体内证实他们的发现，研究小组使用了暴露于烟草致癌物的模型，该模型会造成与香烟烟雾类似的肺部损伤。他们假设与肺癌有因果关系的吸烟可以通过“损伤”肺组织来刺激肺泡过渡状态。
这些模型不仅在任何肿瘤或癌前病变形成之前显示出中间细胞，而且这些细胞仍然存在。研究人员发现，在致癌物质暴露结束后，中间细胞仍持续存在六到七个月。与他们在人类细胞中的发现一样，这些中间细胞具有KRAS突变并表达 KRAS 激活的特征。
事实上，当研究小组用这些类型的细胞生成体外器官模型或类器官时，他们发现中间细胞对 KRAS 抑制剂高度敏感。
卡达拉说：“我们的研究提供了明确的证据，证明肿瘤细胞确实是由这些中间细胞产生的，这为新的研究途径打开了大门。” “这些发现非常令人兴奋，因为它们表明 KRAS 抑制剂可能在临床上有益于治疗甚至阻断肺腺癌的原始阶段。”
Kadara 实验室和 Wang 等合作者目前正在探索用联合疗法靶向这些细胞，并研究它们转化为肺腺癌（包括炎症）的机制。
“这些早期转变可能会受到周围肿瘤微环境的显着影响，”王说。“通过深入的空间分析，全面了解这些细胞与免疫微环境之间的动态相互作用，可能会为早期检测和拦截策略的开发提供至关重要的新见解。”
这项工作由强生公司、国家癌症研究所 (NCI) (R01CA205608、R01CA272863、T32CA217789)、NCI 癌症系统生物学联盟 (U01CA264583)、NCI 人类肿瘤图谱网络 (1U2CCA233238) 和癌症预防与研究所资助德克萨斯州 (CPRIT) (RP150079、RP220101)。
