德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的一组研究人员开发出一种新方法，利用细胞外囊泡增强胶质母细胞瘤的免疫疗法反应，这可能为更广泛地使用工程信使 RNA (mRNA) 进行癌症治疗打开大门。这项研究今天发表在《自然通讯》上。
今年早些时候，由医学博士 Betty Kim和医学博士 Wen Jiang领导的研究小组开发了一种将 mRNA 装载到细胞外囊泡中的新方法，细胞外囊泡是细胞产生的用于在体内运输生物分子和核酸的小结构。当前的研究以该研究为基础，展示了装载 mRNA 的细胞外囊泡的抗肿瘤潜力。
mRNA 疗法获得了 2023 年诺贝尔生理学或医学奖，长期以来在治疗致病感染以及癌症等疾病方面具有突破性潜力。然而，如何将 mRNA 准确地递送至全身仍是一个挑战。多年来，科学家一直在研究潜在的递送机制，包括脂质或聚合物纳米颗粒，但每种机制都有各自的局限性。
“使用 mRNA 疗法治疗癌症面临两个主要挑战。首先，如何准确靶向体内的肿瘤细胞？其次，如何生产足够的疗法供人类使用？”江说。“我们的方法解决了这两个问题。”
数量问题可以通过使用高通量系统从工程细胞中生产载有 mRNA 的细胞外囊泡来解决。宿主细胞和编码 mRNA 的设计质粒受到两个极短的电脉冲，导致细胞内膜以及细胞膜本身暂时变得可渗透。这导致细胞分泌出许多载有 mRNA 物质的细胞外囊泡，然后可以收集这些囊泡。
在这项研究中，研究人员设计了细胞外囊泡，使其表面表达 CD64 蛋白，这是一种对接机制，可以装载抗 CD71 和抗 PD-L1 抗体。一旦进入体内，它们就会寻找 CD71 和 PD-L1，这两种抗体在胶质母细胞瘤中通常过度表达。
这些细胞外囊泡装载有编码干扰素-γ（一种免疫信号蛋白）的 mRNA。当囊泡与肿瘤细胞上的受体结合时，它们会被内化并释放 mRNA。
胶质母细胞瘤难以治疗的一个原因是 MHC-1 的下调以及肿瘤微环境的其他特征会形成一种免疫抑制环境，从而逃避检测并限制免疫疗法的有效性。mRNA 可逆转这一情况，改变肿瘤微环境，使肿瘤可被免疫系统检测到并对免疫疗法更敏感。在临床前模型中，注射后 7 天内观察到存活时间和初始抗肿瘤活性显著增加。
“我们之所以选择胶质母细胞瘤，是因为目前这种疾病的治疗选择有限，”江说。“我们知道干扰素-γ 可以诱导胶质母细胞瘤对免疫疗法的反应，但迄今为止，由于干扰素-γ 的半衰期和大多数输送系统无法穿过血脑屏障，将其输送到肿瘤细胞是一项重大挑战。这些结果有望为将载有 mRNA 的细胞外囊泡用于癌症应用铺平道路。
据江教授介绍，这种方法的另一个优点是即插即用，这意味着它可以通过简单地改变抗体来针对其他肿瘤类型中过度表达的抗体，从而适应其他肿瘤。
目前正在进行进一步的临床前工作，以继续改进生产方法并在细胞外囊泡应用于临床之前分析其安全性。
