根据德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员报告的 I/II 期 KRYSTAL-1 试验的汇总结果，将 KRAS G12C 抑制剂阿达格拉西布与抗 EGFR 抗体西妥昔单抗相结合，对KRAS G12C突变的转移性结直肠癌(CRC) 患者表现出良好的抗肿瘤作用。
该研究结果今天由胃肠道肿瘤内科教授兼转化整合副总裁Scott Kopetz 医学博士、哲学博士在2024 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会的全体会议上公布，并发表在AACR 的期刊《癌症发现》上。
该靶向治疗组合的疾病控制率为85.1%，总有效率达34%，中位肿瘤缓解持续时间为5.8个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为15.9个月。
根据第一阶段试验的初步结果，美国食品药品监督管理局（FDA）授予该组合疗法突破性疗法称号。
Kopetz 表示：“这类KRAS突变结直肠癌患者的预后较差，目前尚无有效的靶向疗法。因此，我们很高兴看到这种组合疗法在缓解率和疾病控制持续时间方面均显示出具有临床意义的益处，并且安全性非常令人鼓舞。”
KRYSTAL-1 是一项多中心 1/2 期试验，旨在测试阿达格拉西布单独使用或与其他抗癌疗法联合使用对KRAS G12C突变转移性实体瘤患者的安全性和有效性。在 AACR 上展示的这两个队列中，阿达格拉西布与西妥昔单抗的组合显示出抗肿瘤活性，并且在之前接受过治疗的KRAS G12C突变转移性 CRC 患者中耐受性良好，达到了安全性和客观缓解率的主要终点。
大约 3-4% 的 CRC 患者会出现KRAS G12C突变，且在接受标准化疗治疗时，PFS 和 OS 会缩短，这凸显出了一种关键的未满足需求。
Adagrasib 是一种选择性、不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，可穿透中枢神经系统，此前在同一项试验中，该药物被证明对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者和未经治疗的脑转移患者有效。FDA 加速批准 adagrasib 用于治疗某些晚期KRAS G12C突变 NSCLC 患者，继续批准取决于在确认性试验中验证临床益处。
阿达格拉西布单药治疗对KRAS G12C突变 CRC患者疗效有限，部分 CRC 患者通过表皮生长因子受体 (EGFR) 介导的 MAPK 信号通路再激活对 KRAS G12C 抑制剂治疗产生耐药性。临床前数据表明，使用 EGFR 抑制剂双重阻断 KRAS G12C 可帮助克服这种耐药性，因此开始对阿达格拉西布和西妥昔单抗进行评估。
该研究纳入了 94 名接受过大量治疗且患有不可切除或转移性KRAS G12C突变 CRC 且治疗选择有限的患者。参与者的平均年龄为 57 岁，其中 53% 为女性。
所有患者均出现了与之前关于这两种药物安全性报告一致的副作用，其中 72.3% 的患者出现低度不良事件，27.7% 的患者出现较中度不良事件。分别有 28 名 (29.8%) 和 6 名 (6.4%) 患者减少了阿达格拉西布和西妥昔单抗的剂量。八名患者 (8.5%) 因副作用停止使用西妥昔单抗，但无一人停止使用阿达格拉西布。
进一步的探索性分析表明，83 名患者中有 69 名在循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中检测到基线KRAS G12C突变，配对肿瘤样本之间的一致性为 83%。这凸显了未来液体活检作为分层最有可能对联合疗法产生良好反应的患者的一种手段的潜在用途。
Kopetz 表示：“这些结果表明，这种联合治疗应被视为不可切除或转移性KRAS G12C突变 CRC患者的后期治疗。”
Kopetz 指出，这种组合疗法目前已得到美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南的推荐，目前正处于 III 期试验阶段。
这项研究由 Mirati Therapeutics, Inc.（Bristol Myers Squibb 旗下公司）赞助，Kopetz 报告称自己为 Mirati 提供咨询。完整的合作作者名单及其披露信息可在此处与完整论文一起找到。
