德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员已经证明，患有STK11 和/或 KEAP1 肿瘤抑制基因特定突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC)患者更有可能从将免疫疗法tremelimumab 添加到 durvalumab 和化疗的组合中受益，以克服该患者群体中常见的治疗耐药性。
研究结果今日发表在《自然》杂志上，将 KEAP1 和 STK11 确定为潜在的生物标志物，用于对最有可能从添加 CTLA-4 免疫检查点抑制剂（包括 tremelimumab）中受益的患者进行分层。
在这些患者中，将 tremelimumab 与 durvalumab 和化疗相结合可获得比 durvalumab 加化疗 (30.2%) 或单独化疗 (28%) 更高的总体缓解率 (42.9%)。这些发现在临床前模型中得到进一步证实，支持对具有这些突变的患者使用双检查点抑制剂。
“STK11 和 KEAP1 变异在 NSCLC 患者中很常见，并且与当前标准一线治疗的不良临床结果有关，”联合主要作者、胸/头颈肿瘤内科副教授Ferdinandos Skoulidis 医学博士、哲学博士说道。“虽然先前的研究表明将 CTLA-4 抑制剂添加到 PD-1 或 PD-L1 抑制剂中可能有益，但我们没有可靠的生物标志物来预测哪些患者会看到最佳结果。这项研究提供了迄今为止最有力的证据，表明 STK11 和/或 KEAP1 突变的 NSCLC 患者可能选择性地受益于双重免疫检查点抑制。”
这项研究由北美和欧洲的 22 个学术中心以及生物技术和制药公司合作完成，结合了临床队列、患者样本、实验室模型和 III 期 POSEIDON 临床试验的数据的分析。
对 871 名 NSCLC 患者的临床队列的初步观察表明，STK11 和/或 KEAP1 变异患者接受化疗加 PD-1 抑制剂派姆单抗治疗后疗效较差。研究人员继续研究了 8,592 例非鳞状 NSCLC 肿瘤的免疫和遗传特征。他们发现，STK11 和 KEAP1 基因突变与不太有利的肿瘤环境有关，通常称为“冷”微环境。这种环境有许多抑制性髓系细胞和较少的 CD8+ 细胞毒性 T 细胞，而这些细胞对抗击肿瘤至关重要。然而，他们指出，CD4+ 免疫细胞受到的影响较小，并且仍然存在于 STK11 和/或 KEAP1 突变的肿瘤中。
基于这些观察，研究人员推测，针对 CTLA-4 和 PD-1 或 PD-L1 的双重检查点抑制剂可能会改善疗效。在对 POSEIDON 研究中 1,013 名患者的分析中，研究人员证实，tremelimumab 加 durvalumab 和化疗可提高反应率、无进展生存期和总生存期。
为了进一步扩展这些发现，专家随后评估了单免疫检查点抑制和双免疫检查点抑制对 STK11 和/或 KEAP1 突变 NSCLC 的多个临床前模型中的肿瘤微环境的影响。与单独使用 PD-1 抑制相比，双免疫检查点阻断通过增加增强抗肿瘤反应的特定免疫细胞的存在显著改善了肿瘤微环境，这提供了一种可能解释观察到的益处的机制。
“这些研究结果表明，携带 STK11 或 KEAP1 突变的 NSCLC 患者对标准的 PD-(L)1 抑制剂和化疗组合具有相对耐药性，但将 CTLA-4 抑制剂添加到他们的治疗方案中时，患者可以显著获益，”联合主要作者、胸腔/头颈部肿瘤内科主任医学博士、哲学博士 John Heymach表示。“我们乐观地认为，这些结果将促使临床医生将这种新型治疗方法视为首选治疗方案。”
本研究的局限性包括部分结果是在研究完成后进行分析，以及 STK11 和/或 KEAP1 变异患者数量有限。在正在进行的 IIIB 期 TRITON 试验中，研究人员将前瞻性地比较 durvalumab 和 tremelimumab 双检查点阻断与 pembrolizumab 联合化疗对 STK11、KEAP1 或 KRAS 变异的晚期非鳞状 NSCLC 患者的效果。
这项研究得到了美国国立卫生研究院/美国国家癌症研究所（P50 CA070907、1R01 CA262469-01、1R01 CA279452-01A1、R01 CA205150、CA016672、1S10OD024977-01、P30 CA016672、P30 CA016058、P30 CA008748）、德克萨斯州癌症预防与研究中心（RP160652）、MD 安德森肺癌登月计划®、抗癌组织、马克癌症研究基金会、戈登·A·凯恩基金会、Gunnigar 基金、安德里亚·穆格奈尼肺癌研究基金、福特佩特林基金、雷克萨娜抗击肺癌基金会和 David Bruton, Jr. 主席捐赠基金的支持。
