德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员开发了一种新型抗体-毒素偶联物 (ATC)，旨在刺激免疫介导的肿瘤根除。根据今天发表在《自然癌症》杂志上的临床前结果，这种新方法结合了更为人熟知的抗体-药物偶联物(ADC) 和免疫疗法的优点。
近年来，ADC 因其模块化设计而成为一项突破，这种设计能够通过靶向癌细胞上表达的特定蛋白质，将疗法精准地递送至肿瘤。这些偶联物利用其肿瘤靶向能力将有效载荷（通常是化疗药物）直接递送至癌细胞，从而摧毁癌细胞。
据通讯作者、放射肿瘤学副教授 Wen Jiang 医学博士介绍，ATC 的不同之处在于它不是被设计用来直接杀死癌细胞的。
“有效的 ADC 旨在摧毁肿瘤细胞，但它们通常不能完全摧毁肿瘤细胞，从而导致耐药性和复发，”Jiang 说道。“通过这种新的 ATC 方法，我们旨在触发人体的自然免疫反应。这不仅可以限制副作用，还可以让免疫系统攻击全身的肿瘤并可能防止其复发。”
许多实体肿瘤在其表面表达 CD47 蛋白，该蛋白向人体免疫系统发出“不要吃我”的信号，使肿瘤逃避检测。这种 ATC 中的抗体靶向 CD47，但它不是递送化疗有效载荷来摧毁肿瘤，而是递送细菌毒素。
简而言之，CD47 抗体与癌细胞结合，标记它们以供人体免疫细胞吞噬。一旦免疫细胞吞噬肿瘤，毒素就会释放到内部，被激活并创建通路，使通常会被破坏的肿瘤 DNA 和蛋白质片段得以逃逸。然后这些物质被处理，以帮助免疫细胞更好地识别和建立自己的抗肿瘤防御。
“这种设计的灵感来自细菌，细菌具有令人难以置信的能力，能够逃离细胞内部陷阱，繁殖和扩散，同时保持宿主细胞存活和功能，”江说。“我们正在利用同样的能力将完整的肿瘤物质运送到免疫细胞内的正确位置。肿瘤物质不会被摧毁，而是教会身体更好地识别肿瘤细胞。”
在乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中，这种方法显示出了多重益处。通过训练免疫系统识别癌细胞与正常组织不同的独特特征，新的 ATC 能够更有效地触发抗肿瘤免疫反应。这使得免疫细胞能够消灭全身的肿瘤。
该过程产生的 T 细胞在两个月后仍存在，表明这种方法具有记忆效应，可以防止肿瘤复发。
“我们希望这种新设计能为研究开辟一条全新的途径，扩大 ATC 的可能性，”第一作者、医学博士、放射肿瘤科住院医师 Benjamin Schrank 表示。“我们希望训练免疫系统识别和应对这些肿瘤，这样即使在治疗结束后，它也能继续对抗癌症。”
这种方法还具有与传统疗法（尤其是放射疗法）相结合的潜力。许多实体肿瘤对放射疗法的反应是试图用蛋白质（包括 CD47）保护自己。CD47 的上调会使它们更容易受到 ATC 的影响。
“这种刺激免疫的 ATC 概念不仅限于 CD47，而且我们已经在开发针对其他肿瘤特异性受体的项目，以创建 ADC，使人体能够针对多种难以治疗的癌症，”神经外科教授兼研究联合负责人 Betty Kim 医学博士、哲学博士说道。“我们的目标是在未来三到五年内让其中第一个准备好进行临床试验。”
这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01NS117828、P30CA016672）、美国癌症协会（RSG-22-052-01-IBCD、PF-24-1156745-01-ET）、北美放射学会（RR1644）、SITC-Merck 癌症免疫治疗临床研究金和美国临床肿瘤学会青年研究员奖（2024YIA-0832385427）的部分支持。
