弗雷德哈金森癌症中心和德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员利用新技术和计算方法发现了一种能够准确预测脑膜瘤、脑肿瘤和乳腺癌结果的生物标志物。
在今日发表于《科学》杂志的这项研究中，研究人员发现，组蛋白基因上一种名为RNA聚合酶II (RNAPII) 的特定酶的含量与肿瘤的侵袭性和复发率相关。这些组蛋白基因上RNAPII的过高水平提示癌症过度增殖，并可能导致染色体改变。这些发现表明，一种新的基因组技术有望成为一种潜在的癌症诊断和预后工具，从而改善精准肿瘤学方法。
“人们一直忽视了组蛋白基因可能是细胞复制的限速因子，因此，它可以作为肿瘤细胞过度增殖的有力指标，”本文共同第一作者、 生物信息学和计算生物学助理教授郑叶博士说道。“这是因为目前的RNA测序方法由于组蛋白RNA的独特结构而无法检测，这意味着这些文库大大低估了它们的存在。我们的新方法结合了新的实验技术和计算流程，建立了一个全面的生态系统，可以利用多种癌症类型的活检样本来增强肿瘤的诊断和预后。”
新技术可以从保存了几十年的样本中获取更高质量的数据
这项研究的成果得益于Fred Hutch 基础科学部共同第一作者兼教授Steven Henikoff 博士实验室开发的一种新分析技术，该技术使研究人员能够更好地使用福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 样本研究基因表达。
组织活检通常作为 FFPE 样本保存以供长期使用，但样本 RNA 会随着时间的推移因降解而变得越来越不稳定，从而导致基因表达数据的质量可能降低。
这项新技术——靶向可及染色质下的切割 (CUTAC)——专注于 RNAPII 结合的小片段 DNA 非编码序列，这些序列与它们调控的基因位于同一染色体上，从而使科学家能够直接从 DNA 测量基因转录活性。
当使用 CUTAC 技术检查各种癌症类型的临床样本时，研究人员发现肿瘤样本中组蛋白基因的表达始终显著高于正常组织样本。
组蛋白为染色体中的DNA提供必要的结构支撑，就像DNA链缠绕的线轴一样。这些蛋白质已被深入研究，但目前大多数研究基因表达的工具依赖于RNA测序。组蛋白RNA的独特之处在于其结构使其无法被现有方法检测到。
因此，肿瘤样本中组蛋白基因的表达可能被显著低估。研究人员推测，癌细胞增殖增加会导致组蛋白过度转录（或表达极高），以满足细胞复制和分裂的额外需求。
RNAPII 的表达与癌症侵袭性相关，并可预测
其侵袭性。为了验证他们的假设，研究人员利用 CUTAC 分析技术来检测和绘制 RNAPII 的图谱。RNAPII 负责将 DNA 转录为信使 RNA 的前体。他们研究了 36 例脑膜瘤（一种常见的良性脑肿瘤）患者的 FFPE 样本，并使用一种新颖的计算方法将这些数据与近 1300 例公开的临床数据样本及其相应的临床结果整合在一起。
在肿瘤样本中，组蛋白基因上发现的 RNAPII 酶信号能够可靠地区分癌症和正常样本。
组蛋白基因上的RNAPII信号也与脑膜瘤的临床分级相关，能够准确预测快速复发以及全臂染色体丢失的趋势。利用该技术对13例浸润性乳腺癌患者的乳腺肿瘤FFPE样本进行分析，也能预测癌症的侵袭性。
“我们开发的用于检查保存的肿瘤样本的技术，如今揭示了一种此前被忽视的癌症侵袭机制，”同时也是霍华德·休斯医学研究所研究员的亨尼科夫说道。“识别这一机制表明，它可能成为一种诊断癌症并可能治疗癌症的新方法。”
郑和他的同事计划将这项技术用于多种癌症类型的 FFPE 样本，以进行进一步验证。
