大多数肺癌患者都患有非小细胞肺癌。然而，约有 15% 的患者患有一种不太常见的类型，即小细胞肺癌。小细胞肺癌比非小细胞肺癌进展更快，因此通常在晚期才被发现。
虽然我们在非小细胞肺癌的治疗方面取得了巨大进展，但小细胞肺癌的新治疗方案历来很少见。但最近对小细胞肺癌亚型进行分类的研究为治疗进展带来了新的希望。为了了解更多信息，我们采访了胸/头颈部肿瘤内科医师Carl Gay 医学博士、哲学博士。
小细胞肺癌和非小细胞肺癌的比较
此前，肿瘤内科医生对小细胞肺癌的治疗数据有限。“通常由同一位医生同时治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌，”Gay 说道。“因此，我们试图模仿我们在小细胞肺癌中对非小细胞肺癌的治疗，将一种模式应用到另一种模式中。”
但实际上这两种类型的肺癌有多相似呢？“除了源自肺部之外，小细胞肺癌与非小细胞肺癌并没有太多共同之处，”Gay 解释道。“最近，我们开始探索小细胞肺癌的独特性质，以及如何利用这些性质作为治疗的弱点。”
描述小细胞肺癌
非小细胞肺癌治疗的进步得益于靶向治疗，这种治疗利用了特定的基因突变或定义基因的 DNA 序列的物理变化。“小细胞肺癌没有我们所说的‘驱动突变’，至少在突变致癌和可靶向性方面不是，不像非小细胞肺癌那样，”Gay 说。
相反，小细胞肺癌的多样性是由表观遗传层面的差异所驱动的。这意味着，除了改变基因的 DNA 序列之外，其他因素也会影响哪些基因表达，哪些基因不表达。这些因素包括转录因子（一种有助于控制基因表达的蛋白质）和 DNA 的化学变化。
小细胞肺癌的亚型
2021 年，Gay 等人确定了小细胞肺癌 (SCLC) 的四种亚型：
SCLC-A 约占小细胞肺癌病例的一半，SCLC-N 约占五分之一，SCLC-P 和 SCLC-I 各占 10-15%。
三种亚型取决于肿瘤中存在哪种主要转录因子：ASCL1 (A)、NEUROD1 (N) 或 POU2F3 (P)。“转录因子引发一系列事件，使每种亚型看起来都不同，”Gay 解释道。
第四种亚型 SCLC-I 中的“I”代表发炎。一般来说，小细胞肺癌是一种免疫性冷肿瘤，这意味着免疫系统在肿瘤微环境中基本不存在。“SCLC-I 亚型的独特之处在于它表现出许多炎症特征，因此我们看到免疫检查点、T 细胞和其他免疫细胞浸润到肿瘤内，”Gay 说。
为了确定亚型，研究人员最初需要大约 1,300 个基因的基因表达模式数据。这种测试最快的周转时间约为 7 到 10 天。“当时间不是关键时，这在实验室中是可以的，但对患者来说这并不实际，”Gay 说。“由于这种疾病非常具有侵袭性，我们希望在初次活检后几天内开始对患者进行治疗。”
使用血液检测对小细胞肺癌亚型进行分类
为了加快分类过程，研究人员开始使用血液样本。与活检相比，血液样本获取起来更快、更容易，尤其是在需要第二份样本的情况下。但科学家无法利用现有技术轻松测量血液中的基因表达模式。“相反，我们研究了 DNA 的甲基化模式，看看我们能否根据这些信息预测亚型，”Gay 解释道。
甲基化是 DNA 的化学变化。它不会影响基因的 DNA 序列，但会改变 DNA 特定片段的形状，并影响转录因子是否能够访问该片段。通常，当启动子（位于基因之前的 DNA 片段）被甲基化时，相关基因的表达会降低或完全停止。
研究人员发现，他们能够根据肿瘤组织的甲基化模式预测亚型。然后，他们确认仅从血液样本中就能获得复制这一预测所需的信息。
这是可行的，因为小细胞肺癌会脱落大量循环肿瘤细胞和循环肿瘤 DNA (ctDNA)。Gay 解释说：“我们可以查看与 ctDNA 相关的甲基化模式，并预测哪些基因表达或不表达，然后使我们能够对肿瘤进行分类。”从理论上讲，基于血液的检测可以进行调整和扩展，使周转时间缩短为几天，从而缩短诊断和治疗之间的时间。
利用亚型治疗小细胞肺癌
SCLC 的分类将帮助临床医生预测哪些患者可能从哪些疗法中受益。“例如，与其他亚型相比，已获批准的免疫检查点抑制剂似乎对 SCLC-I 患者有更大的益处，”Gay 说道。“因此，我们建议对该亚型进行以免疫检查点抑制剂为重点的治疗。而对于其他三种亚型，我们认为需要一些额外的刺激才能使免疫疗法发挥作用。”
试验计划于明年开始，首先将患者归类为亚型，然后根据该亚型为他们分配治疗方法。临床医生计划将这些针对亚型的方法与当前一刀切的治疗标准进行比较。
科学家们还在开发专门针对小细胞肺癌的新型靶向疗法。“个性化治疗小细胞肺癌将是一件非常令人欣慰的事情，因为五年前这还是一种不可想象的可能性，”Gay 指出。“我们首次拥有专门针对小细胞肺癌的新型靶向疗法，这种疗法对这种历来对治疗反应不佳的疾病显示出了前所未有的反应率。”
期待
这些新疗法距离成为标准治疗方案还有几十年的时间，因为研究人员正在努力将亚型与特定治疗联系起来，并确认其安全性和有效性。因此，目前，临床试验对于小细胞肺癌患者可能尤为重要。
“我们有很多新选择，我认为它们将改变小细胞肺癌的治疗格局，”Gay 说道。“目前关于生存和预后的许多数据都已过时，因此患者应该关注过去几年的进展，而不是历史数据。我们终于到了既有治疗小细胞肺癌的思路，又有治疗手段的阶段。”
