根据德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心研究人员报告的 II 期SUMMIT 试验结果，靶向治疗bezuclastinib 是安全的，可以快速降低疾病负担标志物，同时还能改善患有一种称为非高级系统肥大细胞增多症的罕见血液疾病的患者的症状。
今天在2023 年美国血液学会 (ASH) 年会上公布的研究结果表明，所有接受 Bezuclastinib 治疗的参与者的疾病负担标志物均减少了至少 50%，并且 63% 的参与者报告其疾病症状在 12 周内得到缓解。经过额外八周的治疗后，这一数字增加到 78%，此时所有患者都报告疼痛症状有所改善。
首席研究员、白血病学教授 Prithviraj Bose 医学博士表示：“靶向治疗时代带来了希望，不仅可以缓解症状，还可以找到根源。 ” “Bezuclastinib 提供精确靶向，而不会出现类似药物常见的典型中枢神经系统或出血副作用。”
系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见疾病，其特征是骨髓和其他组织中恶性肥大细胞的积聚。由于释放出称为介质的化学物质，这些高水平的异常肥大细胞会导致多种症状。SM 的范围可以从非晚期 (NonAdvSM) 到晚期疾病 (AdvSM)，症状包括脑雾、皮疹、肠道问题和危及生命的过敏反应。
在高达 95% 的患者中，SM 是由KIT D816V基因突变驱动的。针对这种突变激酶的治疗已用于 AdvSM 变体，但已知它们具有脱靶活性，可能导致限制剂量的毒性，从而限制疗效。
NonAdvSM 有两种变体：惰性系统性肥大细胞增多症 (ISM) 和闷烧性系统性肥大细胞增多症 (SSM)。ISM 影响大多数 SM 患者，其主要特征是与肥大细胞脱颗粒和介质释放相关的症状。SSM 的特征是肥大细胞负荷较高，其特征是血液酶（如血清类胰蛋白酶）水平较高，但不会造成器官损伤。
Bezuclastinib 是一种有效的 1 型酪氨酸激酶抑制剂，可阻断突变型 KIT D816V 活性，同时保留其他激酶，从而最大限度地减少脱靶副作用的可能性。在一项单独的先前研究中，该药物在实验室模型中显示出极小的脑渗透性，并且对 AdvSM 患者没有中枢神经系统毒性。
SUMMIT 试验的第一部分对 20 名 NonAdvSM 患者进行了为期 7 个月的中位随访。大多数患者为女性 (75%)，中位年龄为 50 岁。75% 的患者存在KIT D816V突变，并且所有人都有中度至重度症状。患者接受 100 或 200 mg 的 bezuclastinib 或安慰剂治疗。在整个试验过程中，所有患者继续接受基线抗介质治疗。
研究人员通过多项患者报告的结果指标和疾病负担标志物的变化（例如血清类胰蛋白酶、骨髓肥大细胞百分比和KIT D816V突变等位基因负担）评估了 bezuclastinib 的疗效。
接受 100 毫克剂量的患者在 12 周后症状平均减轻了 48.5%。在此期间，安慰剂组中没有患者报告其整体症状有显着改善。然而，在这些患者转用贝祖拉替尼治疗后，4 周后，67% 的患者报告症状有所改善。
与 12 周相比，20 周后，更多患者观察到皮肤症状 (78%)、胃肠道症状 (33%) 和认知症状 (33%) 得到更大改善。
不良事件通常是轻微且可逆的，最常见的是头发颜色的变化、恶心和外周水肿。100 mg 或 200 mg 队列中未报告与 bezuclastinib 相关的严重不良事件。
“这种药物可能为非晚期系统性肥大细胞增多症的治疗带来巨大希望，”博斯说。“随着我们的前进，我们的愿望是优化剂量，同时保持稳健的安全性。”
为了进一步评估该药物对 NonAdvSM 患者的疗效，SUMMIT 试验的下一步包括在确定最佳剂量后将 bezuclastinib 与安慰剂进行比较。Bose 解释说，该试验的 Ib 部分将研究使用不同药物配方的 100 毫克和 150 毫克日剂量，预计在 2024 年得出结果。
SUMMIT 试验由 Cogent Biosciences 赞助。Bose 报告了与 Cogent Biosciences、GSK、Novartis、Karyopharm、AbbVie、PharmaEssentia、Jubilant、Morphic、Kartos、Telios、Disc、Jassen、Geron、Ionis、Incyte、Bristol Myers Squibb、Sobi、MorphoSys、Blueprint 和 Sumitomo 的合作关系。可以在摘要中找到共同作者和披露的完整列表。
